Selon une ancienne légende japonaise, la chair de sirène peut conférer l'immortalité si elle est consommée. Cependant, il y a beaucoup plus de chances que la consommation entraîne la mort ou la transformation en une créature maudite connue sous le nom d'âme perdue. Mermaid Saga raconte l'histoire de Yuta, un immortel vivant depuis cinq cents ans. Tout au long de la série, il erre à travers le Japon à la recherche d'un remède et en rencontre d'autres dont la vie a également été ruinée par la chair de sirène.
