La série est centrée sur la vie d'une famille de Denver, les Duncan, excitée à l'idée de la naissance du quatrième enfant : Charlotte alias Charlie. Quand les parents, Amy (une infirmière) et Bob (un exterminateur d'insectes) doivent retourner au travail, ils demandent à leurs trois enfants, P. J., Teddy et Gabe de surveiller Charlie.
Les événements de chaque épisode deviennent une séquence dans le « Journal vidéo » que Teddy tient pour sa petite sœur quand elle sera adolescente. Teddy espère que ces vidéos l'aideront à avancer dans la vie tout en évitant les erreurs qu'elle-même a pu faire.
Les séquences se terminent toujours par la phrase qui donne à la série son titre : « Bonne chance Charlie ! ».
